Клопидогрел (Clopidogrel)
Описание
Клопидогрел (Clopidogrel) — действующее вещество (МНН). В каталоге аптек сети Гиппократ — 8 препаратов с этим веществом.
Показания
Дозировка
Торговое название Клопидогрель-Тева Международное непатентованное название Клопидогрел Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество : клопидогрела гидросульфат 97,857 мг, эквивалентно клопидогрелу 75,00 мг, вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 mesh), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), кросповидон (Collidon CL), гидрогенизированное растительное масло типа I (Sterotex-Dritex), натрия лаурилсульфат состав оболочки: лактозы моногидрат, гипромеллоза 15 сР, титана диок-сид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), индиготин (Е 132, индигокармин алюминиевый лак FD&C синий № 2) Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с маркировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой стороне. Фармакотерапевтическая группа Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов искл. гепарин. Клопидогрел. Код АТХ B01AC04 Фармакологические свойства Фармакокинетика Всасывание После перорального приема клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средние пиковые плазменные уровни неизменного клопидогрела (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигаются через 45 минут после приема препарата. Абсорбция, определенная из почечной элиминации метаболитов клопидогрела, не менее 50%. Распределение Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций. Метаболизм Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к обра-зованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема. Выведение После приема клопидогрела, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов. Фармакогенетика CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19. Аллель CYP2С191 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С192 и CYP2С193 являются нефункциональными. Аллели CYP2С192 и CYP2С193 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С194, 5, 6, 7 и 8. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является средний и медленный метаболизм CYP2С19, было разным в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для азиатской популяции имеются ограниченные литературные данные, что не позволяет оценить влияние генотипирования CYP2C19 на клинический исход событий. У пациента со статусом медленного метаболизатора будет две аллели с уте-рянной функцией, как описано выше. Частота генотипов медленного метаболизатора CYP2С19 соответствует примерно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2С19 генотипа пациента. Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдается. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 300 мг/75 мг наблюдается понижение антитромбоцитарной ответной реакции у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составляет 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) - средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы находятся в режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составляет 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находящимся на режиме 300 мг/75 мг. Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не установлен. Экспозиция активным метаболитом снижается на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) снижается с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами. Особые популяции Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих (с нарушением функции печени и почек) особых популяциях неизвестна. Нарушение функции почек После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), слабее (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения аналогичное, как время кровотечения у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, наблюдается хорошая клиническая переносимость у всех больных. Нарушение функции печени После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, аналогичное, как и у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах также неизменно. Фармакодинамика Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной. Фармакодинамические эффекты Повторные дозы по 75 мг в день
