Дулаглутид
Описание
Дулаглутид — действующее вещество (МНН). В каталоге аптек сети Гиппократ — 1 препарат с этим веществом.
Показания
Дозировка
Состав, форма выпуска и упаковка Раствор для подкожного введения - 0,5 мл активное вещество: дулаглутид 0,75/1,5 мг вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная — 0,07/0,07 мг; маннитол — 23,2/23,2 мг; полисорбат 80 (растительный) — 0,1/0,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 1,37/1,37 мг; вода для инъекци — q.s. до 0,5/0,5 мл Раствор для подкожного введения, 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл раствора в шприце. Шприц укупорен с одной стороны, а с другой — снабжен иглой для инъекций с защитным колпачком. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки вместе с руководством по использованию шприц-ручки помещают в пачку картонную. Описание лекарственной формы Прозрачный бесцветный раствор. Фармакотерапевтическая группа Фармакологическое действие — гипогликемическое. Фармакокинетика Всасывание. После п/к введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 C max дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средняя C max и AUC составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нг·ч/мл соответственно. C ss в плазме наблюдалась после 2–4 нед введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1,5 или 0,75 мг составляла 47 и 65% соответственно. Распределение. После п/к введения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средний V ss составлял приблизительно 19,2 и 17,4 л соответственно. Метаболизм. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков. Выведение. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 или 1,5 мг составлял 0,073 и 0,107 л/ч соответственно, с T 1/2 4,5 и 4,7 дня соответственно. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Возраст пациента не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида. Пол и расовая принадлежность. Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику дулаглутида. Масса тела или ИМТ. Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутидом, однако клинически значимое влияние массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было. Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (Clкреатинина <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности. Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений C max и AUC на 30 и 33% соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции увеличивалось время достижения C max дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми. Дети. Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились. Фармакодинамика Механизм действия. Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого IgG4 с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. T 1/2 нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T 1/2 продолжительностью 4,7 дня, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала. Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного цАМФ в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. Фармакодинамика У пациентов с сахарным диабетом типа 2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы. Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение II фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с плацебо. Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю. Клиническая эффективность и безопасность. Контроль гликемии. Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом типа 2. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbA lc ). Монотерапия Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 нед в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500–2000 мг/сут в отношении снижения HbA lc и значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbA lc <7 и ≤6,5% при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 нед. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациентов/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось. Терапия в комбинации с метформином Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контрол
