силодозин (silodosin)

Торговое название Урорек Международное непатентованное название Силодозин Лекарственная форма Капсулы твердые 4 мг, 8 мг Состав Одна таблетка содержит активное вещество - силодозин 4.0 мг; 8.0 мг; вспомогательные вещества : маннитол, крахмал прежелатинизированый (состоит из: крахмала прежелатинизированного (кукурузного) (Starch 1500 ТМ ) и крахмала прежелатинизированного (кукурузного) (РСS ТМ РС-10)), натрия лаурилсульфат, магния стеарат; состав желатиновой капсулы для дозировки 4 мг : желатин, титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид желтый (Е 172). состав желатиновой капсулы для дозировки 8 мг : желатин, титана диоксид (Е 171). Описание Твердые желатиновые капсулы желтого цвета размером № 3. Содержимое капсул – мелкокристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета (для дозировки 4 мг). Твердые желатиновые капсулы белого цвета размером № 0. Содержимое капсул – мелкокристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета (для дозировки 8 мг). Фармакотерапевтическая группа Препараты для лечения доброкачественной гипертрофии простаты. Альфа-адреноблокаторы. Силодозин. Код АТХ G04CA04 Фармакологические свойства Фармакокинетика Фармакокинетика силодозина и его основных метаболитов оценивалась у взрослых мужчин с и без доброкачественной гиперплазии предстательной железы после однократного и многократного применения в дозах от 0.1 мг до 48 мг в сутки. Фармакокинетика силодозина является линейной во всем диапазоне доз. Действие основного метаболита в плазме, глюкуронида силодозина (KMD‑3213G), при равновесном состоянии приблизительно в 3 раза больше, чем действие исходного вещества. Силодозин и его глюкуронид достигают равновесного состояния через 3 и 5 дней лечения, соответственно. Всасывание Силодозин хорошо всасывается после перорального приема, абсорбция пропорциональна дозе. Абсолютная биодоступность составляет около 32 %. Пища снижает максимальную концентрацию (С max ) примерно на 30 %, увеличивая время достижения максимальной концентрации (t max ) примерно до 1 ч и оказывает минимальное влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (АUС). После перорального приема 8 мг один раз в день сразу после завтрака в течение 7 дней отмечены следующие фармакокинетические параметры: С max - 87±51 ng/ml (sd), t max 2.5 часов (диапазон 1.0-3.0), AUC - 433±286 ng • h/ml. Распределение Объем распределения силодозина составляет 0,81 л/кг, связывание с белками плазмы составляет 96,6 %. Силодозин метаболизируется посредством глюкуронирования (с участием UGТ2В7), с участием алкогольдегидрогеназы и альдегид- дегидрогеназы, окислительных путей, в основном с участием СYРЗА4. Основной активный метаболит в плазме карбамоил- глюкуронид (КМD-3213G) достигает плазменной концентрации в 4 раза большей, чем сам силодозин. Связывание силодозина глюкуронида с белками плазмы составляет 91 %. Силодозин не обладает потенциалом индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450. Выведение После перорального применения 14 C‑маркированного силодозина, выведение радиоактивных веществ через 7 дней было, около 33,5 % силодозина выводится через почки и 54,9 % через кишечник. Клиренс силодозина составляет около 0,28 л/ч/кг. Силодозин экскретируется в основном в виде метаболитов и в очень малом количестве в неизмененном виде с мочой. Конечный период полувыведения Т1/2 силодозина и глюкуронида составляет 11 часов и 18 часов соответственно. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Фармакокинетика силодозина и его основных метаболитов значительно не менялось у пожилых пациентов, клиренс силодозина не меняется у пациентов старше 75 лет. Применение в педиатрии . Лекарственное средство не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет ввиду отсутствия данных по безопасности и эффективности. Печеночная недостаточность В исследовании однократной дозы фармакокинетики силодозина не менялось у 9 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 по шкале Чайлда-Пью) в сравнении с 9 здоровыми добровольцами. По результатам этого исследования следует применять с осторожностью, поскольку у пациентов были нормальные биохимические показатели, что указывает на нормальную метаболическую функцию, и их отнесли к категории пациентов с печеночной недостаточностью средней степени на основе асцита и печеночной энцефалопатии. Почечная недостаточность В исследовании однократной дозы действие силодозина (несвязанного) у пациентов с легкой степенью (n=8) и средней степенью почечной недостаточности (n=8) привело к повышению максимальной концентрации в 1.6 раза и средней концентрации препарата в моче в 1.7 раза в сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией (n=8). У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (n=5) максимальная концентрация повышалась в 2.2 раза и средняя концентрация препарата в моче - в 3.7 раза. Действие основных метаболитов, глюкуронида силодозина и KMD3293, также усиливалось. Поскольку имеются только ограниченные данные в отношении применения препарата пациентами с почечной недостаточностью средней степени (n=35), рекомендуется начинать с уменьшенной дозы 4 мг. Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 - < 80 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 < 50 мл/мин) рекомендуется низкая начальная доза - 4 мг. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) назначение силодозина не рекомендуется. Фармакодинамика Силодозин является высокоселективным для &alpha; 1A адренорецепторов, которые находятся, главным образом, в предстательной железе, шейке мочевого пузыря, капсуле предстательной железы и в предстательной части уретры. Блокирование этих &alpha; 1A адренорецепторов вызывает расслабление гладких мышц этих тканей, что уменьшает сопротивление выходного отверстия мочевого пузыря, не влияя на сокращение гладких мышц-сжимателей. Это вызывает развитие раздражающего и обструктивного симптомов (симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей), связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Силодозин обладает более низким сродством для &alpha; 1B адренорецепторов, которые, главным образом, находятся в сердечно-сосудистой системе. В исследованиях in vitro было показано, что сродство силодозина к &alpha; 1 A -адренорецепторам в 162 раза превосходит его способность взаимодействовать с &alpha; 1В -адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Клиническая эффективность и безопасность Свыше 800 пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы средней и тяжелой степени (по международной шкале оценки простатических симптомов, исходное значение&ge;13) принимали силодозин 8 мг один раз в сутки в двух плацебо контролируемых клинических исследованиях этапа III, проведенных в США, и в одном плацебо контролируемом и контролируемом по действующему препарату клиническом исследовании, проведенном в Европе. Во всех исследованиях пациентов, которые не реагировали на плацебо в течение 4 недель вводной фазы применения плацебо, методом случайной выборки отобрали для лечения препаратом – объектом исследования. Во всех исследованиях у пациентов, принимавших силодозин, быстрее уменьшались раздражающий и обструктивный симптомы, связанные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, в сравнении с плацебо по оценкам через 12 недель лечения. В клиническом исследовании, контролируемом по действующему препарату, которое было проведено в Европе, применение 8 мг силодозина один раз в сутки не уступало применению тамсулозина 0.4 мг один раз в сутки: средняя откорректированная разница (95 % CI) в общем бале по шкале IPSS между лечением пациентов «без нарушения протокола», была 0.4 (от 0.4 до 1.1). Частота положительного ответа на лечение (т.е. улучшение общего балла по шкале IPSS минимум на 25 %) была значительно выше при применении силодозина (68 %) и тамсулозина (65 %), в сравнении с